Un estudio reciente publicado por dos científicos chinos que trabajan para una universidad de Suecia ha encontrado pruebas de que la proteína pico de longitud completa del SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus causante del COVID-19 daña un mecanismo crucial de reparación del ADN implicado en la inmunidad adaptativa del cuerpo humano.
El estudio titulado, El pico del SARS-CoV-2 afecta la reparación del daño del ADN e inhibe la recombinación in vitro de V (D) J, fue redactado por Hui Jiang y Ya-Fang Mei, del Departamento de Microbiología Clínica y Virología de la Universidad de Umea (Suecia), y se publicó en la revista científica Viruses el 13 de octubre, tras haberse presentado por primera vez el 20 de agosto.
El resumen afirma: “Los estudios clínicos han indicado que los pacientes con COVID-19 grave presentan respuestas inmunitarias adaptativas retardadas y débiles”, y que el mecanismo que utiliza el SARS-CoV-2 para impedir la inmunidad adaptativa no estaba claro en la actualidad.
Jiang y Mei señalan que este tema es de interés crítico porque: «la inmunidad adaptativa juega un papel crucial en la lucha contra la infección por SARS-CoV-2 e influye directamente en los resultados clínicos de los pacientes».
Inmunidad adaptativa
Un libro de texto sobre biología humana que se encuentra en el sitio web de la Universidad de Minnesota describe la importancia de la función de inmunidad adaptativa del cuerpo humano y señala que surte efecto «después de la exposición a un antígeno, ya sea de un patógeno o de una vacuna».
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Si bien la inmunidad adaptativa tarda mucho más que el sistema inmune innato en establecerse, tiene la virtud de ser altamente específica para el patógeno invasor.
El texto utiliza dos ejemplos para explicar la exposición al antígeno: “Un antígeno es una molécula pequeña y específica de un patógeno en particular que estimula una respuesta en el sistema inmunológico. Un ejemplo de un antígeno es una secuencia específica de 8 aminoácidos en una proteína que se encuentra solo en un virus de la influenza, el virus responsable de causar ‘la gripe’”.
«Otro ejemplo es una cadena corta de carbohidratos que se encuentra en la pared celular de Neisseria meningitidis, la bacteria que causa la meningitis».
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El informe continúa explicando los detalles de cómo el sistema inmunitario adaptativo genera linfocitos de células B y T para combatir a un invasor: «En la inmunidad adaptativa, las células T y B activadas cuyos sitios de unión de superficie son específicos para las moléculas de antígeno de un patógeno aumentan enormemente en número y atacan al patógeno invasor».
«Su ataque puede matar a los patógenos directamente o pueden segregar anticuerpos que potencian la fagocitosis de los patógenos e interrumpen la infección. La inmunidad adaptativa también implica una memoria para dar al huésped una protección a largo plazo contra la reinfección con el mismo tipo de patógeno portador de los mismos antígenos; en caso de reexposición, esta memoria del huésped facilitará una respuesta rápida y potente».
Recombinación V(D)J
El estudio sueco afirma definitivamente en su resumen: “Aquí, mediante el uso de una línea celular in vitro, informamos que la proteína de pico SARS-CoV-2 inhibe significativamente la reparación del daño del ADN, que es necesaria para la recombinación efectiva de V(D)J en la inmunidad adaptativa».
«Mecánicamente, encontramos que la proteína de pico se localiza en el núcleo e inhibe la reparación del daño del ADN al impedir el reclutamiento de las proteínas clave de reparación del ADN BRCA1 y 53BP1 en el sitio del daño».
Los autores no eluden las implicaciones que su hallazgo puede tener en las vacunas actuales de ARN mensajero y de vectores de adenovirus: «Nuestros hallazgos revelan un posible mecanismo molecular por el que la proteína pico podría impedir la inmunidad adaptativa y subrayan los posibles efectos secundarios de las vacunas basadas en la espiga de longitud completa».
En un artículo publicado el 31 de enero en la revista Microbiology Spectrum, titulado V(D)J Recombination: Mechanism, Errors, and Fidelity, la función se explica como un intrincado método utilizado por el sistema inmunitario humano para elaborar los receptores de unión al antígeno de las células T a través del reordenamiento del ADN. «Los exones que codifican los dominios de unión al antígeno se ensamblan a partir de los llamados segmentos génicos V (variable), D (diversidad) y J (unión) mediante reordenaciones del ADN de ‘cortar y pegar'».
«Este proceso, denominado recombinación V(D)J, elige un par de segmentos, introduce roturas de doble hebra adyacentes a cada segmento, elimina (o, en casos seleccionados, invierte) el ADN interviniente y liga los segmentos».
“La diversidad se amplifica enormemente por la variabilidad característica en las uniones (pérdida o ganancia de pequeñas cantidades de nucleótidos) entre los diversos segmentos. Este proceso aprovecha una inversión relativamente pequeña en la capacidad de codificación de la línea germinal en un repertorio casi ilimitado de posibles especificidades de unión a antígenos».
El artículo describe esta función como un «proceso elegante», pero advierte que su naturaleza fina y exacta conlleva un potencial sustancial de desastre, «Un sistema que debe romper el ADN cromosómico varias veces para generar un gen receptor de antígeno funcional, muchos millones de veces a lo largo de la vida de un organismo, crea importantes oportunidades de error».
“La necesidad de imponer un alto grado de fidelidad en la recombinación V(D)J ha sido reconocida durante décadas. Ocurren eventos aberrantes de recombinación V(D)J, y pueden ser potencialmente mortales… «
Impacto del sistema inmunológico de COVID
El estudio de Umea resume varios estudios clínicos para ilustrar el efecto que tiene el virus en el sistema inmunológico adaptativo, “la infección por SARS-CoV-2 afecta extraordinariamente el número y la función de los linfocitos. En comparación con los sobrevivientes leves y moderados, los pacientes con COVID-19 grave manifiestan una cantidad significativamente menor de células T totales, células T auxiliares y células T supresoras».
“Además, el COVID-19 retrasa los niveles de IgG e IgM después de la aparición de los síntomas. En conjunto, estas observaciones clínicas sugieren que el SARS-CoV-2 afecta el sistema inmunológico adaptativo. Sin embargo, el mecanismo por el cual el SARS-CoV-2 suprime la inmunidad adaptativa sigue sin estar claro».
El estudio explica además que el sistema de reparación del ADN y el sistema inmunológico no son solo «los sistemas primarios en los que los organismos superiores confían para defenderse contra diversas amenazas y la homeostasis tisular», sino que la ciencia de vanguardia ha demostrado que «estos dos sistemas son interdependientes, especialmente durante desarrollo y maduración de linfocitos».
Los autores afirman que se ha descubierto que una pérdida de función en proteínas cruciales de reparación del ADN «inhibe la producción de células B y T funcionales, lo que conduce a la inmunodeficiencia».
Este punto es crítico para el tema de la defensa de la salud pública contra la pandemia porque, “en contraste, la infección viral generalmente induce daño al ADN a través de diferentes mecanismos… Si el daño al ADN no se puede reparar adecuadamente, contribuirá a la amplificación de la patología inducida por infección viral».
«Por lo tanto, nuestro objetivo era investigar si las proteínas del SARS-CoV-2 secuestran el sistema de reparación del daño del ADN, lo que afecta la inmunidad adaptativa in vitro».
Picos de vacunas de longitud completa
Los autores prologan su sección de resultados afirmando que «la reparación del daño en el ADN se produce principalmente en el núcleo para garantizar la estabilidad del genoma», pero señalan que en el caso del SARS-CoV-2, sus proteínas generadas durante la infección se sintetizan en el citostol (matriz líquida dentro de una célula).
Los investigadores construyeron «plásmidos de expresión de proteínas virales junto con plásmidos de expresión de picos y nucleoproteínas», encontrando resultados consistentes con muchos otros estudios que descubrieron que «las proteínas están de hecho localizadas en el núcleo y las nucleoproteínas se localizan principalmente en el citosol».
Sin embargo, el estudio señaló en voz baja: «Sorprendentemente, encontramos la abundancia de la proteína de pico en el núcleo».
Los investigadores comienzan a vincular este punto clave con la forma en que se inhibe la reparación del daño del ADN, «debido a que las proteínas de pico son críticas para mediar la entrada viral en las células huésped y son el foco de la mayoría de las estrategias de vacuna, investigamos más a fondo el papel de las proteínas de pico en la reparación de daños en el ADN y su recombinación V(D)J asociada».
«En el estado nativo, las proteínas de pico existen como proteínas inactivas de longitud completa», afirman los autores, señalando que las proteasas de la célula huésped escinden el pico en subunidades durante el proceso de su entrada en la célula en el momento de la infección.
Este punto fue importante porque varias metodologías de prueba diferentes utilizadas en el estudio encontraron que «solo la proteína de pico de longitud completa inhibió fuertemente» dos tipos diferentes de mecanismos de reparación del ADN, lo que generó la conclusión definitiva de que «la proteína de pico afecta directamente la reparación del ADN en el núcleo».
Otro conjunto de pruebas determinó al mismo tiempo que «la proteína pico de longitud completa del SARS-CoV-2 inhibe la reparación del daño del ADN al obstaculizar el reclutamiento de la proteína de reparación del ADN».
Este hallazgo es importante para el público porque, como señalan los autores, «muchas vacunas aprobadas contra el SARS-CoV-2, como las vacunas de ARNm y las vacunas contra adenovirus-COVID-19, se han desarrollado basándose en la proteína de pico de longitud completa».
Las nuevas vacunas de terapia génica actuales son sustancialmente diferentes de las vacunas clásicas de virus inactivos. Mientras que estas últimas utilizan una variante neutralizada del agente patógeno completo para exponer al sistema inmunitario y provocar una respuesta, las primeras no utilizan ningún agente patógeno, sino que se basan en una instrucción genética de ARN mensajero (Moderna, Pfizer-BioNTech) o en una instrucción genética de ADN de doble cadena suministrada en un vector de un adenovirus (AstraZeneca, Johnson & Johnson) para obligar a las células humanas a cultivar la proteína pico del SARS-CoV-2 en un intento de provocar una respuesta del sistema inmunitario.
Luego, los autores probaron si la proteína de pico inhibía la recombinación V(D)J, «Para esto, diseñamos un sistema informador de recombinación V(D)J in vitro de acuerdo con un estudio anterior», y encontraron que «En comparación con el vector vacío, la sobreexpresión de la proteína de pico inhibió la recombinación de V(D)J mediada por RAG en este sistema informador in vitro».
“…Nuestros datos brindan detalles valiosos sobre la participación de las subunidades de proteínas de pico en la reparación del daño del ADN, lo que indica que las vacunas basadas en picos de longitud completa pueden inhibir la recombinación de V(D)J en las células B, lo cual también es consistente con un estudio reciente de que una vacuna basada en picos de longitud completa indujo títulos de anticuerpos más bajos en comparación con la vacuna basada en RBD».
En la sección de Discusión del artículo, los autores son concluyentes sobre el impacto que tiene el virus en el sistema inmunológico: «Nuestros hallazgos proporcionan evidencia de que la proteína de pico secuestra la maquinaria de reparación del daño del ADN y la maquinaria inmunitaria adaptativa in vitro».
«Aunque no se ha publicado ninguna evidencia de que el SARS-CoV-2 pueda infectar timocitos o células linfoides de la médula ósea, nuestro ensayo informador in vitro V(D)J muestra que la proteína de pico impedía intensamente la recombinación V(D)J».
Finalmente, el ambos postularon una teoría sobre por qué el COVID-19 está afectando más a los ancianos: “Esto puede deberse a que las proteínas pico del SARS-CoV-2 pueden debilitar el sistema de reparación del ADN de las personas mayores y, en consecuencia, impedir la recombinación de V(D)J y Inmunidad adaptativa».
